泰毕全（达比加群酯胶囊） 110mg*60粒

口服.应用水整粒吞服.餐时或餐后服用均可。如果出现胃肠症状，建议防餐服用本品和/或服用质子泵抑制剂，例如泮托拉哩。请勿打开胶囊。
预防存在一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者(NAAF)的卒中和SEE (SPAF)
成人的推荐剂量为每日口服300mg.即每次1粒150mg的胶囊，每日两次。应维持长期的治疗。
治疗息性深静脉血栓形成(DVT) 和/或肺栓塞(PE) 以及预防相关死亡:
成人的推荐剂量为每日口服300 mg,即每次1粒150 mg的胶囊，每日两次.应在接受至少5天的肠外抗凝制治疗后开始，
预防发性深静味血栓形成(DVT) 和/或肺栓售(PE) 以及相关死亡
成人的推荐利量为每日口服30mg.即每次1检150mg的胶囊。每日两次...
治疗息性深静脉血栓形成(DVT)和/或脚检喜(PE).预防相关死亡.预防复发性深静脉血栓形成(DVT) 和/或肺社享(PE)及相关死死亡治疗持续时间应在仔细评估
治疗获益与出血风险后根据个体情况确定。甚于短暂性风险因素(例如最近手术、创伤、制动)应进行短期治疗(至少3个前，基于永久性风险资素或特发性DV或PE应进行长期治疗。
1. 存在出血风险的患者
下面列出了增加出血风险的因素: 如，年龄 ≥ 75 岁、中度肾功能损害酐清除率(CrCL)30~50 ml/min，或接受强效 P-糖蛋白(P-gp)抑制剂联合治疗(参见

)。
轻、中度肾功能损害患者无需调整剂量，对于中度肾功能损害患者（肌酐清除率为 30~50 ml/min），应当毎年至少进行次肾功能评估。在治疗过程中，当存在肾功能可能出现下降或恶化的临床状况时如血容量不足、脱水，以及有一些特定的合并用药)，应当对肾功能进行评估达比加群可经透析清除；临床试验中的该方法应用于临床的经验有限。
3. 老年患者
80 岁及以上年龄的患者治疗剂量为每日 220 mg，即每次 1 粒 110 mg 的胶囊，每日两次。
在老年人中开展的药代动力学研究显示，年龄相关的肾功能下降的患者中，药物暴露会增加。
因为肾功能损伤在老年患者(>75 岁)中很常见，在开始本品治疗前应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估，并以此排除重度肾功能损害的患者(即 CrCL<30 ml/min。参见肾功能损害患者的用法用量。
4. 与其他药物的转换治疗
从本品转换为肠道外抗凝治疗
从本品转换为肠道外抗凝治疗应在本品末次给药 12 小时之后进行。
从肠道外抗凝治疗转换为本品治疗
应在下一次治疗时间前 2 小时内服用本品，如果患者正在接受维持治疗(如静脉给予普通肝素)，则应在停药时服用本品。
从维生素 K 拮抗剂转换为本品治疗
应停用维生素 K 拮抗剂。当 INR 凝血酶原国际标准化比值<2.0 时，可马上给予本品治疗。
从本品转换为维生素 K 拮抗剂治疗
应当根据患者的肌酐清除率决定何时开始维生素 K 拮抗剂(VKA）治疗；
当 CrCL ≥ 50 ml/min 时，在达比加群酯停药前 3 天开始给予 VKA 治疗；
当 30 ml/min ＜CrCL＜50 ml/min 时，在达比加群酯停药前 2 天给予 VKA 治疗。
5. 其他
心脏复律: 心脏复律过程中，可维持本品治疗。
遗漏服药：若距下次用药时间大于 6 小时，仍能服用本品漏服的剂量。如果距下次用药不足 6 小时，则应忽略漏服的剂量。不可为弥补漏服剂量而使用双倍剂量的药物。

肝功能损害
房颤相关性卒中和 SEE 预防的临床试验中排除了肝酶増高 > 2ULN（正常值上限)的患者。对这一患者亚组无治疗经验, 所以不推荐该人群使用本品。
出血风险
与其他所有抗凝药物样, 出血风险増高时, 应谨慎使用达比加群酯。在接受达比加群酯治疗的过程中，任何部位都可能发生岀血。如果岀现难以解释的血红蛋白和/或红细胞压积或血压的下降，应注意寻找出血部位。
以下因素与达比加群血药浓度增高有关肾功能下降(CrCL30~50 ml/min)、年龄 ≥ 75 岁、低体重<50 kg 或联合使用强效 P-gp 抑制剂如：胺碘酮、奎尼丁或维拉帕米)(参见[用法用量]/[药物相互作用]和[药代动力学])。
联合应用替格瑞洛会使达比加群的暴露量增加，并且可能表现出药效学相互作用，结果导致出血风险增加(参见[药物相互作用])。
在一项预防非瓣膜性房颤成人患者的卒中和 SEE 研究中，达比加群与胃肠道(大出血发生率较高相关，达比加群酯 150 mg 每日两次给药后，大出血发生率出现統计学意义的增加，这种风险增加出现于老年患者( ≥ 75 岁)中。使用乙酰水杨酸(ASA）、氯吡格雷或非甾体抗炎药(NSAID）及存在食管炎、胃炎或需要使用质子泵抑制剂(PPI）或组胺 2(H2)-阻滞剂疗的胃食管反流会増加胃肠道出血的风险。在这些房颤患者中，应考虑达比加群酯的剂量为每日 220 mg，即服用 1 粒 110 mg 胶囊，每日两次(参见[用法用量])。可考虑使用 PPI 预防 GI 出血。
联合应用选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)或选择性 5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)的患者，出血风险可能增加参见[药物相互作用])。
建议在整个治疗期间内进行密切临床监测（监测出血或贫血的体征），尤其是当存在合并危险因素时（参见[药理毒理]）。
表 3 周总结了可能增加出血风险的因素，请同时[禁忌]中的禁忌症。
表 3 可能增加出血风险的因素
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当存在显著增大出血风险的病变、状况、操作和/或药物治疗（例如 NSAIDs，抗血小板药物，SSRIs 和 SNRIs，参见[药物相互作用]）时，需谨慎地进行风险获益评估。本品仅用于获益大于出血风险时。
本品不需要常规抗凝监测。但是，达比加群相关抗凝作用检测可能有助于避免在其他危险因素存在时达比加群的过高暴露。服用本品的患者的 INR 检测是不可靠的，可能会有 INR 升高的假阳性报告。所以不应进行 INR 检测。稀释凝血酶时间(dTT)，蛇静脉酶凝结时间( ECT)和活化部分凝血活酶时间(aPTT)可能提供有效的信息，但这些检查未标准化，解释结果时应谨慎（参见[药理毒理])。
表 4 显示了可能提示出血风险增高的抗凝检测指标的下限。
表 4 可能提示出血风险增高的抗凝检测指标的下限
图片描述
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（参见[药理毒理]）
发生急性肾功能衰竭的患者应停用本品（参见[禁忌]）。
体重 ＜ 50 Kg 的患者中数据有限（参见[药代动力学]）。
如发生严重出血，应停止治疗，并调查出血来源（参见[药物过量]）。可能导致出血风险增加的药物不应与本品联合给予，或应谨慎给予（参见[药物相互作用]）。
急性缺血性卒中治疗中溶栓药物的使用
急性缺血性卒中的治疗时，如果患者的 dTT、ECT 或 aPTT 未超过当地参考值的正常上限，可考虑使用溶栓药物。
与 P-gp 诱导物的相互作用
预计本品与 P-gp 诱导物（如：利福平、贯叶连翘（金丝桃）、卡马西平、或苯妥英等）联合使用会降低达比加群血药浓度，因此应该避免联合使用（参见[药物相互作用]和[药代动力学]）。
手术和操作
手术或有创操作会增加使用达比加群酯患者的出血风险。因此，接受外科手术时可能需暂时停用达比加群酯。
当因为操作而暂时停用本品治疗时，应谨慎，并进行抗凝监测。肾功能不全患者的达比加群清除可能需要花费较长时间（参见[药代动力学]）。在任何操作之前必须考虑到这一点。在这类情况下，凝血检查（参见[注意事项]和[药理毒理]）可能有助于测定止血功能是否仍然受损。
手术前
表 5 总结了有创或手术操作前停药标准。
表 5 有创或手术操作前停药标准
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如需进行紧急操作，应暂时停用达比加群酯。在可能的情况下应延迟手术/操作至末次给药后至少 12 小时。如果不能推迟手术，可能会存在出血风险增加。应就出血风险与操作的紧迫性进行权衡（心脏复律请参见

）。
椎管内麻醉/硬膜外麻醉/腰椎穿刺
椎管内麻醉等操作可能需要彻底止血。
外伤或反复穿刺以及硬膜外导管使用时间延长可能增加椎管或硬膜外血肿的发生风险。在拔除导管后，应至少间隔 2 小时方可给予首剂达比加群酯。需要密切监测这些患者的神经系统体征和椎管或硬膜外血肿症状。
出血风险增加的手术后患者
有出血风险的患者或有过量暴露风险的患者，尤其是中度肾功能不全的患者(CrCL30～50 ml/min)，治疗时应谨慎（参见[注意事项]和[药理毒理]）。应在完全止血后重新开始治疗。
高手术死亡风险和存在血栓栓塞事件的内在危险因素的患者
这些患者使用达比加群的有效性和安全性数据有限，因此，他们在使用本品时应谨慎。
心肌梗死
在 III 期研究 RE-LY（参见

）。
尚未对有其它瓣膜性心脏病（包括存在的生物心脏瓣膜）的房颤患者使用达比加群酯预防血栓事件进行研究，因此在这些患者中不推荐使用本品。
着色剂
本品硬胶囊包含着色剂日落黄(E110)，可能引起过敏反应。
对驾驶和操作机器能力的影响
对驾驶和操作机器能力的影响尚未进行研究。

妊娠
尚无关于妊娠女性暴露于本品的充分数据。
动物研究已表明有生殖毒性（参见[药理毒理]中的毒理研究）。是否存在对人类的潜在风险未知。
在接受达比加群酯治疗的育龄女性应避免妊娠。除非确实必需，否则妊娠女性不应接受本品治疗。
哺乳
尚无达比加群对哺乳期婴儿影响的临床数据。使用本品治疗期间应停止哺乳。
生殖
尚无人体试验数据。
在动物研究中，对雌性动物生育力的影响表现为 70 mg/kg（比患者血浆暴露水平高 5 倍的水平）时着床数下降和着床前损失增加。未观察到对雌性动物生育力有其他影响。对雄性动物生育力没有影响。在对母体有毒性的剂量下（比患者血浆暴露水平高 5～10 倍的水平），观察到大鼠和家兔胎仔体重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔变异性增加。在出生前和出生后研究中，在对母体有毒性的剂量水平下（比患者血浆暴露水平高 4 倍的水平），观察到胎仔死亡率增加。

口服给/药后，达比加群`酯迅速且完全转化为达比加群，后者是本品在血浆中的活性成分。前体药物达比加群酯通过酯酶催化水解形成有效^成分达比加群是主要代谢反应。
本品口服给药后达比加群的绝对生物利用度约为 6.5％。健康志愿者口服本品后，达比加群在血浆中的药代动力学特点表现为血药浓度迅速增高，给药后 0.5 至 2.0 小时达到峰浓度（Cmax）。
吸收
有研究评估了达比加群酯的术后吸收情况，结果显示，与健康志愿者相比，手术后 1 至 3 小时的吸收速度相对较慢，血浆浓度一时间曲线平缓，且无明显的血浆浓度峰值出现。
在手术后阶段，由于与口服药物制剂无关的麻醉、胃肠道麻痹和外科手术效应等影响因素，导致服药后 6 小时达到血浆峰浓度。进一步研究结果显示，吸收减缓和延迟通常仅出现在手术当天。在此之后，达比加群吸收迅速，在给药后 2 小时血浆浓度达到峰值水平。
进食不会影响达比加群酯的生物利用度，但会使血药浓度达峰时间延后 2 小时。
与参比胶囊剂型相比，在去除羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊外壳直接服用其中的颗粒时的口服生物利用度可能会出现最高达 75％ 的增加。
因此，在临床使用过程中应始终注意保持 HPMC 胶囊的完整性以避免无意导致达比加群酯生物利用度的增高。所以应告知患者不可打开胶囊而单独服用其中的颗粒（例如，分散在食物或置于饮料中服用）。
分布
曾观察到达比加群非浓度依赖性的较低的(34～35％)人血浆蛋白结合率。达比加群的分布容积为 60～70L，后者超过了人体体液总量，提示达比加群具有中度的组织分布特性。
Cmax和血药浓度时间曲线下面积呈剂量依赖性。达比加群血浆浓度呈双幂下降，平均终末半衰期在健康老年人中约为 11 小时。在多次给药后观察到的终末半衰期约为 12 至 14 小时。半衰期不依赖于给药剂量。但如以下表 11 所示，半衰期在肾功能不全时会出现延长。
代谢和消除
在健康男性的试验中评估了单剂静脉给予放射性标记达比加群后其代谢和排泄情况。静脉给药后，达比加群相关的放射性主要经由尿液排泄(85％)。粪便排泄占给药剂量的。
对雌性动物生育力的影响表现为 70 mg/kg（相当于患者血浆暴露水平的 5 倍）时着床数下降和着床前损失增加。在对母体产生毒性的剂量下（相当于患者血浆暴露水平的 5～10 倍），观察到大鼠和家兔的胎仔体重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔变异性增加。在出生前和出生后的研究中，在对母体产生毒性的剂量水平下（高于患者中观察到的血桨暴露水平的 4 倍），观察到胎仔死亡率增加。
在大鼠和小鼠中开展的终生毒理学研究中，在达比加群最大剂量达到 200 mg/kg 时，也未发现潜在致瘤性证据。
6％。总体放射性回收量在给药后 168 小时达到给药剂量的 88～94％。达比加群可经由共轭反应形成具有药理学活性的乙酰葡糖醛酸苷共轭产物。共有 1-0、2-0、3-0 和 4-0-乙酰葡糖醛酸苷这四种位置异构体，血浆中每种成分占达比加群总量的比例低于 10％。仅可通过高敏分析方法测得存在微量的其他代谢产物。达比加群主要以原形经由尿液清除，清除率为与肾小球滤过率相应，约为 100 ml/min。
特殊人群
肾功能不全：
在一项 I 期临床研究中，与不伴有肾功能不全的志愿者相比，在中度肾功能不全(CrCL：30～50 ml/min)的志愿者中口服本品后的达比加群暴露量(AUC)大约可增高 2.7 倍。
与不伴有肾功能不全者相比，在少数伴有重度肾功能不全(CrCL 10—30 ml/min)的志愿者中，达比加群暴露量(AUC)可增高约 6 倍，半衰期大约延长 2 倍（参见

）。
表 11 在健康人和肾功能不全者中的总达比加群半衰期概况。
图片描述
达比加群的透析清除己在 7 例终末期肾病(ESRD)且无房颤的患者中进行了研究。透析速度为 700 ml/min，时间为 4 小时，血流速度为 200 ml/min 或 350-390 ml/min，结果是达比加群浓度的 50％ 至 60％ 分别被清除。当血流速度升高至 300 ml/min 时，透析清除的药物量与血流速度呈等比例。达比加群的抗凝活性随着血浆浓度的下降而下降，而 PK/PD 关系未受操作影响。
RE-LY 研究中的中位 CrCL 为 68.4 ml/min。近一半(45.8％) RE-LY 患者的 CrCL 在 50～80 ml/min 之间。与无肾功能不全的患者(CrCL ≥ 80 ml/min)相比，中度肾功能不全的患者（CrCL 在 30-50 ml/min 之间）在给药前和给药后达比加群血药浓度分别平均高 2.29 倍和 1.81 倍。
老年人：
Ⅰ期研究中，老年人的药代动力学研究显示，AUC 较年轻人增加 40％ 至 60％，Cmax 则增高超过 25％。
年龄对达比加群暴露量的影响在 RE-LY 研究中也得到了证实，该项研究显示，与年龄介于 65 岁至 75 岁之间的受试者相比，年龄 ≥ 75 岁者的血药浓度谷值增高约 31％，年龄 ＜ 65 岁者的血药浓度谷值降低约 22％（参见

）。体重轻于 50 kg 的患者的相关数据有限。
性别：
在房颤患者中，女性的谷浓度和给药后浓度平均高出 30ch。不需要进行剂量调整。
种族：
白种人、非洲裔美国人、西班牙人、日本人或中国人之间在达比加群药代动力学和药效学方面未观察到临床上相关的种族差异。
药代动力学相互作用
前体药物达比加群酯是外流转运体 P-gp 的底物，而达比加群则不是它的底物。因此，己对与 P-gp 转运蛋白抑制剂（胺碘酮、维拉帕米、克拉霉素、奎尼丁、决奈达隆和酮康唑）和诱导剂（利福平）的联合用药进行过研究（参见[注意事项]和[药物相互作用]）。
体外相互作用研究未发现对细胞色素 P450 主要同功酶的任何抑制或诱导。这也通过健康志愿者的体内研究得到了确认，未发现本品治疗和以下活性物质有相互作用：阿托伐他汀(CYP3A4)、地高辛（P-gp 转运蛋白相互作用）和双氯芬酸(CYP2C9)。