派立噻（布林佐胺噻吗洛尔滴眼液） 50mg/25mg*5mL

用量
成年人（包括老年人）用药
每日2次，每次1滴，将本品滴入患眼结膜囊内。
当遗漏一次点药时，应按计划好的下次用药时间继续点药。剂量不应超过每日两次，每次一滴。
当使用本品替代另外一种抗青光眼药物时，本品应在被替代药物停用后的次日使用。
肝损害或肾损害患者用药
未在肝损害或肾损害患者中进行应用本品或应用噻吗洛尔5mg/ml滴眼液的临床研究。肝损害或轻中度肾损害患者无需调整剂量。
未在重度肾损害患者（肌酐清除率<30ml/min）或高氯性酸中毒患者中进行应用本品的研究。由于布林佐胺及其主要代谢产物主要通过肾脏排泄，因此本品禁用于重度肾损害患者（参见[禁忌]）。
用法
供眼部用药。
要求患者在使用前摇匀。
压迫鼻泪道或闭合眼睑2分钟可使药物的全身吸收减少。这样可以减少全身副作用，增强局部作用。如果正在同时使用多种局部眼科药品，每种药物的给药时间间隔至少5分钟。眼膏应最后给药。
为避免污染药瓶口和混悬液，使用时注意不要使瓶口接触眼睑、周围区域或其他表面。要求患者在不使用时盖紧药瓶。取下瓶盖后，如果防拆封扣环松动，在使用本产品之前应将其取下。

在为期6个月和12个月的2项临床试验中，394例患者接受本品治疗，最常报告的不良反应是滴药时出现一过性的视力模糊（3.6％），持续时间为几秒到几分钟。
不良反应总结列表
以下不良反应根据下列定义分类：非常常见（≥1/10）、常见（≥1/100至<1/10）、不常见（≥1/1000至<1/100）、罕见（≥1/10000至<1/1000）、非常罕见（<1/10000）或未知（无法根据现有数据估计）。在每个频率分组中的不良反应按照严重程度降序列出。这些不良反应来自临床试验和上市后监测。
系统器官分类 不良反应
免疫系统疾病 未知：超敏反应。
精神障碍 不常见：失眠；未知：抑郁。
神经系统疾病 常见：味觉障碍；未知：头晕、头痛。
眼器官疾病 常见：视力模糊、眼痛、眼刺激；不常见：角膜糜烂、点状角膜炎、眼前房闪辉、畏光、干眼、眼睛瘙痒、眼睛有异物感、流泪增加、眼睛有分泌物、眼充血、眼睑炎、过敏性结膜炎、角膜疾病、巩膜充血、结膜充血、眼睑缘结痂、视疲劳、眼部感觉异常、眼睑瘙痒、过敏性睑缘炎、眼睑红斑；未知：眼睑水肿、视觉损害。
血管疾病 不常见：血压降低；未知：血压升高。
呼吸、胸和纵隔疾病 不常见：慢性阻塞性肺疾病、咽喉疼痛、鼻溢、咳嗽；未知：呼吸困难、鼻出血。
胃肠道 未知：上腹部疼痛、腹泻、口干、恶心。
皮肤和皮下组织疾病 不常见：毛发病症、扁平苔癣；未知：脱发、红斑、皮疹。
肌肉骨骼和结缔组织疾病 未知：肌痛。
全身性疾病和给药部位反应 未知：胸痛、疲劳。
特定不良反应描述
在临床试验中与使用本品相关的系统性不良事件常见的报告为味觉障碍（滴药后口腔有苦味或异味）。这可能和布林佐胺通过鼻泪管到达鼻咽部有关。滴药后压迫鼻泪道或轻轻闭上眼睑有助于减少这种反应的发生（参见[用法用量]）。
本品包含布林佐胺，是一种可被全身吸收的磺胺类碳酸酐酶抑制剂。胃肠道、神经系统、血液系统、肾脏和代谢的影响一般与全身性碳酸酐酶抑制剂有关，但眼部滴用时可能发生与口服碳酸酐酶抑制剂有关的相同类型不良反应。
本品含布林佐胺和噻吗洛尔（以马来酸噻吗洛尔形式存在）。在使用本品时，可能发生与使用单个成份相关的其他不良反应，包括下文详细列出的不良反应。与其他局部应用的眼科药物一样，噻吗洛尔可被吸收进入体循环。这可能会引起与全身β-受体阻滞剂类似的不良反应。已收载的不良反应包括眼科β-受体阻滞剂类别中观察到的反应。眼部给药后，全身不良反应发生率低于全身给药。
布林佐胺10 mg/mL
感染和侵染：鼻咽炎、咽炎、鼻窦炎、鼻炎。
血液和淋巴系统疾病：红细胞计数减少、血氯增加。
精神障碍：情感淡漠、抑郁、情绪沮丧、性欲减退、噩梦、神经质。
神经系统疾病：嗜睡、运动功能障碍、健忘、记忆力损害、感觉异常、震颤、感觉减退、味觉丧失。
眼器官疾病：角膜炎、角膜病变、视神经杯/盘比值增加、角膜上皮缺损、角膜上皮异常、眼内压升高、眼部沉积物、角膜染色、角膜水肿、结膜炎、睑板腺炎、复视、眩光、畏光、闪光感、视敏度降低、翼状胬肉、眼部不适、干燥性角结膜炎、眼部感觉迟钝、巩膜色素沉着、结膜下囊肿、流泪增加、视觉紊乱、眼部肿胀、眼部过敏、睫毛脱落、眼睑不适、眼睑水肿。
耳和迷路疾病：耳鸣、眩晕。
心脏疾病：心脏呼吸窘迫、心绞痛、心动过缓、心率不规则、心律不齐、心悸、心动过速、心率增加。
血管疾病：高血压。
呼吸、胸和纵隔疾病：呼吸困难、哮喘、支气管功能亢进、鼻出血、喉咙刺激、鼻塞、上呼吸道阻塞、后鼻滴涕、打喷嚏、鼻腔干燥。
胃肠道疾病：口干、食管炎、呕吐、消化不良、腹部不适、胃部不适、排便次数增多、胃肠道病症、口腔感觉减退、口腔感觉异常、胃肠胀气。
肝胆疾病：肝功能检验异常。
皮肤和皮下组织疾病：荨麻疹、斑丘疹、全身瘙痒、脱发、皮肤发紧、皮炎、红斑。
骨骼肌和结缔组织疾病：背痛、肌肉痉挛、肌痛、关节痛、四肢疼痛。
肾脏和泌尿系统疾病：肾痛、尿频。
生殖系统和乳腺：勃起功能障碍。
全身性疾病和给药部位反应：疼痛、虚弱、胸部不适、疲劳、感觉异常、紧张不安、易怒、胸部疼痛、外周性水肿、身体不适、药物残留。
外伤、中毒和手术并发症：眼内异物。
噻吗洛尔5 mg/mL
免疫系统疾病：全身性过敏反应，包括血管性水肿、荨麻疹、局部和全身性皮疹、瘙痒、过敏反应。
代谢和营养疾病：低血糖。
精神障碍：恶梦、记忆力减退。
神经系统疾病：脑缺血、脑血管意外、晕厥、重症肌无力的症状和体征增加、感觉异常、头痛、头晕。
眼器官疾病：眼部刺激的症状和体征（如烧灼感、刺痛、瘙痒、撕裂、发红）、角膜炎、滤过手术后脉络膜脱离、角膜敏感性下降、上睑下垂、复视。
心脏疾病：心动过缓、胸痛、心悸、水肿、心律不齐、充血性心力衰竭、房室传导阻滞、心脏停搏、心力衰竭。
血管疾病：低血压、雷诺现象、手脚冰凉。
呼吸、胸和纵隔疾病：支气管痉挛（主要是发生在原先存在支气管痉挛性疾病的患者中）、呼吸困难。
胃肠道疾病：恶心、消化不良、腹泻、口干、腹痛、呕吐。
皮肤和皮下组织疾病：脱发、银屑病样皮疹或银屑病加重、皮疹。
骨骼肌和结缔组织疾病：肌痛。
生殖系统和乳腺：性功能减退、性欲下降。
全身性疾病和给药部位反应：虚弱/疲劳。
儿童人群：尚缺乏本品应用于18岁以下儿童的安全性和有效性数据，不推荐这些患者使用本品。

对药品活性成份或辅料过敏。
对其他β-受体阻滞剂过敏。
对磺胺类药物过敏（参见[注意事项]）。
反应性气管疾病，包括支气管哮喘或有支气管哮喘史，或重度慢性阻塞性肺部疾病。
窦性心动过缓、II度或III度房室传导阻滞、明显心衰或心源性休克。
严重过敏性鼻炎。
严重肾损害（参见[用法用量]）。
高氯性酸中毒（参见[用法用量]）。

特殊警告和使用注意事项全身效应
与其他局部眼用制剂相似，布林佐胺和噻吗洛尔可被全身吸收。由于含有β-受体阻滞剂成份噻吗洛尔，可能发生与全身性β-受体阻滞剂相同的不良反应，例如心血管和肺部不良反应。由于磺胺成份布林佐胺，局部给药时，也可能发生磺胺药引起的相同类型不良反应。
在接受本品治疗的患者中，由于全身吸收，可能发生所有磺胺类衍生物常见的过敏反应。如果发生严重不良反应或过敏反应的迹象，应停止使用本品。
已有报道，口服碳酸酐酶抑制剂可引起酸碱平衡紊乱。因为可能有代谢性酸中毒的风险，有肾损害风险的患者应当谨慎使用。
心脏疾病
患有心血管疾病（如冠心病，变异型心绞痛和心力衰竭）和低血压的患者，使用β-受体阻滞剂治疗时应审慎评估， 并应考虑使用其他活性成份治疗。对患有心血管疾病的患者，应观察这些疾病恶化迹象和不良反应。
血管疾病
重度末梢循环紊乱/病症（例如重型雷诺病或雷诺综合征）患者慎用。
呼吸系统疾病
在哮喘患者中，使用某些眼科β-受体阻滞剂后，报告过呼吸系统反应，包括支气管痉挛引起的死亡。
低血糖/糖尿病
容易发生自发性低血糖的患者或不稳定的糖尿病患者应慎用β-受体阻滞剂，因β-受体阻滞剂可能会掩盖急性低血糖的症状和体征。
甲状腺功能亢进
β-受体阻滞剂还可能掩盖甲状腺功能亢进症的体征。
肌无力
曾报告过β-受体阻滞剂促发肌肉无力，与某些肌无力症状（如复视、上睑下垂和全身性无力）相一致。
精神警觉性
口服碳酸酐酶抑制剂，可导致患者不能完成需要头脑警觉和/或身体协调的工作。本品可被全身吸收，因此，局部给药时可能发生上述情况。
过敏反应
服用β-受体阻滞剂时，有遗传性过敏史或对多种过敏原存在严重过敏反应史的患者可能对反复接触相同过敏原的反应更加明显，并且常规剂量肾上腺素治疗过敏反应时无效。
眼部作用
本品用于治疗假性剥脱性青光眼或色素性青光眼的经验有限。治疗这些患者时应谨慎，建议密切监测眼内压。
未进行本品用于闭角型青光眼患者的研究，不推荐本品用于这些患者。
还没有在角膜受损患者（尤其是内皮细胞计数低的患者）中研究布林佐胺对角膜内皮功能可能的作用。建议密切监测角膜受损患者，如糖尿病患者或角膜营养不良患者。尤其是，未进行配戴角膜接触镜的患者的研究，建议在这些患者使用布林佐胺时对其密切观察，因为碳酸酐酶抑制剂可能会影响角膜的水化，并且配戴角膜接触镜会增加角膜病变的风险。
苯扎氯铵是一种常用的眼科产品防腐剂，有文献报道可导致点状角膜病变和/或毒性溃疡性角膜病变。由于本品含有苯扎氯铵，因此在频繁使用或长期使用时，需要密切观察。
角膜接触镜
本品所含的苯扎氯铵可导致眼部刺激，并使软性角膜接触镜褪色。应避免与软性角膜接触镜接触。因此在使用本品前应将角膜接触镜片摘除。在滴入本品15分钟后再重新配戴镜片。
运动员慎用
本品含马来酸噻吗洛尔，请运动员慎用本品。

孕妇
没有关于眼用布林佐胺或噻吗洛尔用于孕妇的充足数据。动物研究证明，布林佐胺全身给药后存在生殖毒性。当β-受体阻滞剂口服给药时，流行病学研究未发现有致畸作用，但显示有子宫内生长迟缓的风险。
另外，当分娩前一直服用β-受体阻滞剂时，观察到新生儿出现β-受体阻滞作用的症状和体征（如心动过缓、低血压、呼吸窘迫和低血糖）。
除非明确需要，妊娠期间不应使用本品。
然而，如果分娩前一直使用本品，在出生后的前几天应密切监测新生儿。
哺乳期妇女
尚不清楚布林佐胺是否可以通过人类的乳汁分泌。动物实验显示布林佐胺可通过乳汁分泌。
β-受体阻滞剂可分泌到乳汁中。然而，使用本品中噻吗洛尔的治疗剂量，乳汁中不太可能存在足够药量，使婴幼儿出现β-受体阻滞作用的临床症状。
噻吗洛尔可分泌到乳汁中，哺乳期妇女应避免使用本品。
生育力
非临床数据没有显示布林佐胺或噻吗洛尔对雄性或雌性生育力有影响。预计使用本品对男性或女性生育力没有影响。

未对本品进行专门的药物相互作用研究。
本品含布林佐胺，是一种碳酸酐酶抑制剂，虽然是眼部滴用但仍然可以被全身吸收。有报道口服碳酸酐酶抑制剂可以导致酸碱平衡紊乱，因此在接受本品治疗的患者中应该注意这种潜在的危险。
与布林佐胺代谢相关的细胞色素P450同工酶包括：CYP3A4（主要的）、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8和CYP2C9。因此CYP3A4的抑制剂，例如酮康唑、伊曲康唑、克霉唑、利托那韦和醋竹桃霉素，通过CYP3A4来抑制布林佐胺的代谢。因此如果同时使用了CYP3A4抑制剂应该谨慎。然而因为布林佐胺主要通过肾脏排出体外，因此不容易造成药物在体内的积聚。布林佐胺本身不是细胞色素P450同工酶的抑制剂。
当眼局部β-受体阻滞剂与口服钙通道阻滞剂、β-受体阻滞剂、抗心律失常药物（包括胺碘酮）、洋地黄糖苷、拟副交感神经药、胍乙啶等同时给药时，有潜在的协同作用，可导致低血压和/或显著心动过缓。
同时接受口服碳酸酐酶抑制剂和含布林佐胺滴眼液治疗的患者中，可能会出现已知全身碳酸酐酶抑制效应的协同效应。未进行本品和口服碳酸酐酶抑制剂合并用药的研究，因而不推荐其合用。
正在接受全身β-受体阻滞剂治疗的患者接受本品给药时，可能会增强对眼内压的作用或β-受体阻滞剂已知的全身作用。应密切观察这些患者的反应。不建议使用2种局部β-受体阻滞剂或2种局部碳酸酐酶抑制剂。
使用β-受体阻滞剂会增加可乐定突然停药后的血压反弹。
已有报道噻吗洛尔与CYP2D6抑制剂（如奎尼丁、氟西汀、帕罗西汀）联合治疗时，有潜在的全身β-受体阻滞作用（如心率降低，抑郁）。
β-受体阻滞剂可能会增加抗糖尿病药物的降血糖作用。β-受体阻滞剂能掩盖低血糖的症状和体征（参见[注意事项]）。
β-受体阻滞剂可能降低肾上腺素对治疗过敏反应的作用。在有遗传性过敏症史或过敏反应史的患者中，应特别谨慎（参见[注意事项]）。

一项为期12个月，在经研究者判断能够从联合治疗中获益的开角型青光眼和高眼压症患者中进行的临床对照研究显示，每日应用本品2次，观察到基线眼压（25 - 27 mmHg）平均降低7 - 9 mmHg。本品在与多佐胺20 mg/mL 噻吗洛尔5 mg/mL复方制剂的非劣效对照研究中，任一时间点的眼压平均降低幅度都与对照组相同。
一项为期6个月，针对开角型青光眼和高眼压症患者的临床对照研究显示，每日应用本品2次，观察到基线眼压（25 - 27 mmHg）平均降低7 - 9 mmHg。比单独用布林佐胺10 mg/mL每日2次多降低3 mmHg，比单独用噻吗洛尔5 mg/mL每日2次多降低2 mmHg。在整个试验的全部时间点上，本品的降眼压作用均优于布林佐胺和噻吗洛尔单药治疗，差异具有统计学意义。
一项为期8周，在中国开角型青光眼或高眼压症患者中进行的临床对照研究中显示，每日应用本品2次，观察到基线眼压（23 - 25 mmHg）平均降低6 - 8 mmHg。用药后第8周，本品与派立明（1％布林佐胺）和噻吗洛尔5 mg/mL联合用药相比，日间平均眼压降低幅度较大，显示了有统计学意义的等效性。任一时间点的眼压平均降低幅度也显示了与对照组等效的降眼压效果。
在3个临床对照研究中，与滴用本品相关的眼部不适明显少于多佐胺20 mg/mL 噻吗洛尔5 mg/mL的复方制剂。

药理作用
布林佐胺噻吗洛尔滴眼液为布林佐胺与马来酸噻吗洛尔组成的复方制剂。
布林佐胺通过抑制眼部睫状突的碳酸酐酶可以减少房水的分泌，也可能是通过减少碳酸氢盐离子的生成从而减少了钠和水的转运，最终降低眼压。
马来酸噻吗洛尔是一种非选择性β-肾上腺能受体阻滞剂，对高眼压患者和正常人均有降低眼内压作用。马来酸噻吗洛尔的降低眼内压确切机理尚不清楚，眼压描记和房水荧光光度研究提示其降眼压作用与减少房水生成有关。马来酸噻吗洛尔没有明显的内源性拟交感活性和局麻作用，对心肌无直接抑制作用。
毒理研究
布林佐胺生殖毒性
兔发育毒性试验中，布林佐胺口服剂量最高为6mg/kg/天（相当于推荐的每日临床剂量28μg/kg/天的214倍），布林佐胺对母体存在显著毒性，但对胎儿发育未见明显影响。大鼠给予布林佐胺18mg/kg/天（相当于推荐的每日临床剂量的
642倍），胎仔头骨和胸骨骨化略有减少，6mg/kg/天未见上述改变。18mg/kg/天剂量下可见代谢性酸中毒、母鼠体重增加幅度降低和胎仔体重降低。母鼠经口给予布林佐胺，可见幼仔体重剂量相关性下降，剂量为2与18mg/kg/天时体重分别降低约5％-6％和14％。哺乳期间，对子代的未见不良反应剂量是5mg/kg/天。
雄、雌小鼠经口给予马来酸噻吗洛尔，未见对生育力的影响。
致癌性
大鼠长期经口给予马来酸噻吗洛尔，雄性大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤、雌性小鼠良性及恶性肺部肿瘤、良性子宫息肉及乳腺癌的发生率明显增高。

吸收：局部滴用后，布林佐胺和噻吗洛尔被角膜吸收后进入全身循环。在一项药代动力学研究中，健康志愿者在滴用本品前，为缩短达到稳态的时间，先口服布林佐胺每天2次，每次1 mg，持续2周。接着每日滴用本品2次，共13周。在第4、10和15周，红细胞中布林佐胺的浓度分别为18.8±3.29 uM，18.1±2.68 uM和18.4± 3.01 uM。这提示布林佐胺在红细胞中的浓度可保持稳态。
应用本品达到稳态后，噻吗洛尔的平均血Cmax和AUC0-12hr分别为0.824 ± 0.453 ng/mL和4.71±4.29 ng·hr/mL，与单用5 mg/mL噻吗洛尔时的血Cmax = 1.13±0.494 ng/mL和AUC0-12hr = 6.58±3.18 ng·hr/mL相比，分别降低27％和28％。应用本品后较低的噻吗洛尔全身暴露无临床相关性。应用本品后，血中噻吗洛尔的达峰时间为0.79±0.45小时。
分布：布林佐胺的血浆蛋白结合率不高，约60％。由于布林佐胺与碳酸酐酶II型同工酶的亲和力高于与I型同工酶的结合力，因此广泛分布于红细胞中。其活性代谢产物N-去乙基-布林佐胺与碳酸酐酶I型同工酶结合并聚集在红细胞中。由于布林佐胺及其代谢产物主要与红细胞和组织中的碳酸酐酶结合，所以它们的血浆浓度低。
兔的眼组织分布数据显示，滴用本品48小时后，房水中仍能测到噻吗洛尔。达到稳态后，滴用本品后至12小时仍可在人血浆中检测到噻吗洛尔。
代谢：布林佐胺的代谢途径包括N-脱烷基化，O-脱烷基化和N-丙基侧链的氧化。布林佐胺在人体代谢的主要产物是N-去乙基-布林佐胺。该代谢物在布林佐胺存在的情况下，也可与碳酸酐酶I型同工酶结合，并聚集在红细胞中。体外研究显示，布林佐胺的代谢主要与CYP3A4有关，同时还至少与CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8和CYP2C9四种同工酶有关。
人体通过2种方法代谢噻吗洛尔。一个途经在噻重氮环上产生氨基乙醇侧链，另外一个途经在吗啉的氮原子产生一个乙醇基侧链，同时在氮原子的邻位产生第2个相似的含有羰基的侧链。噻吗洛尔的代谢主要通过CYP2D6。
排泄：布林佐胺主要通过肾脏排泄（约60％）。约20％的药物成为尿液中的代谢产物。布林佐胺和N-去乙基-布林佐胺是尿液中的主要成份，同时还有微量（<1％）的N-脱甲氧丙基和O-脱甲基代谢产物。
噻吗洛尔和它的代谢产物主要通过肾脏排泄。噻吗洛尔用量的20％通过肾脏以原型的方式排出，其它以代谢物的形式从尿中排出。滴用本品后，血中噻吗洛尔的半衰期为4.8小时。